Во всем мире более 55 миллионов человек страдают болезнью Альцгеймера. Ожидается, что к 2050 году она затронет уже 139 миллионов человек и станет второй по распространенности причиной смерти, опередив рак. Деменция альцгеймеровского типа впервые была описана в 1907 году, однако ученые до сих пор до конца не понимают, почему она возникает, и не способны остановить развитие болезни. В книге «В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера» (издательство «АСТ»), переведенной на русский язык Анастасией Бродоцкой, британский нейробиолог Джозеф Джебелли рассказывает, что науке сегодня известно о болезни Альцгеймера и как ученые ищут способ победить ее. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом, посвященным поиску биомаркеров, которые укажут на болезнь Альцгеймера еще до появления ранних симптомов.
Шведские мозги
Прежде чем мы продолжим разговор, я бы хотел раз и навсегда прояснить: я не желаю услышать от вас, что у меня болезнь Альцгеймера.
Просьба анонимного больного в беседе с врачом.
British Medical Journal, март 2014 года
Больница Мьельндаль в Гетеборге на западном побережье Швеции занимает комплекс из высоких зданий красного кирпича, выходящих на просторные поля с деревянными домиками. Через поля идет скоростное шоссе, на тесной стоянке сгрудилось несколько такси. Если не считать современных голубых трамваев, доставляющих пассажиров из города и обратно, место ничем не примечательное.
Но за этими скучными стенами идут важнейшие напряженные исследования. В процессе нужно отмеривать такие крошечные капли жидкости, что для этого созданы особые ультрасовременные роботы. Здесь ищут то, что занимает умы ученых уже двадцать лет: биомаркеры болезни Альцгеймера, биологические подсказки, заметные задолго до проявления симптомов, например, химические вещества в крови и других телесных жидкостях. Короче говоря, все что угодно, что таится под кожей и предвещает мрачное неврологическое будущее. После неудачи испытаний вакцин на антителах, которые проводили фармацевтические гиганты, поиск биомаркеров для раннего вмешательства стал в области исследований болезни Альцгеймера новой целью номер один.
Сама идея была далеко не нова. Еще в середине девяностых ученые заметили, что бета-амилоид и тау-белок появляются и в спинномозговой жидкости. Эта бесцветная жидкость окружает головной и спинной мозг и выполняет амортизирующую функцию, предупреждает механические повреждения мозга, поддерживает водно-электролитный гомеостаз благодаря фильтрационной системе. Неудивительно, что их количество у здоровых и при болезни Альцгеймера заметно различалось: при болезни Альцгеймера уровень бета-амилоида в спинномозговой жидкости понижен, а уровень тау-белка повышен. Почему они ведут себя в спинномозговой жидкости именно так, а не иначе, пока неясно, но мы считаем, что дело в том, что бета-амилоид в основном сосредотачивается в бляшках в головном мозге, а тау-белок просачивается из мозга по мере медленного распада нейронов. Оказалось, что эти отклонения можно обнаружить за 20, а то и за 30 лет до появления симптомов. К концу 2000-х годов исследования даже показали, что подобные наблюдения предсказывают болезнь Альцгеймера с точностью 90 процентов. В 2011 году появился новый термин «доклиническая фаза болезни Альцгеймера», и ученые бросились искать биомаркеры везде, где только можно.
В декабре 2015 года утром в понедельник я вошел в госпиталь Мьельндаль, где меня встретил общительный, пышущий заразительной энергией человек с белокурой шевелюрой, стянутой в хвост. Звали его Хенрик Зеттерберг. Я узнал уже достаточно о быстро растущем кладбище новых препаратов и по свежим следам поехал в Швецию, рассчитывая зарядиться там хоть какой-то надеждой на светлое будущее клинических испытаний.
Зеттерберг вырос на хуторе к западу от Гетеборга, неподалеку от утесов на берегу залива Каттегат, а в каникулы подрабатывал в местных домах престарелых. Его сверстники даже не слышали словосочетания «болезнь Альцгеймера», а Хенрик уже своими глазами видел, как страшны ее проявления. Его родители не принадлежали к академической среде, но, заметив у своего сына склонность к науке, всячески его поддерживали. Отец всегда включал радио, когда там шла программа шведского молекулярного биолога Джорджа Клейна, и Зеттерберга очаровала увлеченность и страсть, с которой тот описывал ту или иную научную головоломку. После школы Хенрик пошел изучать медицину, а когда пришло время выбирать специальность, оказалось, что изучение тех органов, к которым врачам добраться легче всего, — это как-то не по-клейновски: Зеттерберг хотел изучать что-то такое, что не выдает своих тайн просто так. Он решил специализироваться по клинической нейрохимии и, подобно океанографу, изучающему озера и реки на поверхности Земли, принялся изучать гидрологию и глубоководную жизнь нервной системы.
Едва я уселся в кресло в его кабинете, как сразу перешел к делу — спросил, насколько надежны эти сигналы из спинномозговой жидкости.
— Мы сумели доказать, что практически все, у кого находят биомаркеры бляшек и клубков, рано или поздно заболевают болезнью Альцгеймера! — потрясенным театральным шепотом сообщил Хенрик. — Это один из крупнейших и важнейших научных результатов за последние годы!
Я был потрясен. Наверное, сделать этот анализ в будущем захотят все до единого. Теперь целому миру предстоит принимать то же решение, что и Кэрол и Джону Дженнингсам.
Раз между началом болезни и когнитивным упадком проходит столько времени, Зеттерберг считает, что болезнь — не столько грабитель, сколько мастер ускользать в духе героя «Побега из Шоушенка». Ученый полагает, что бляшки и клубки зарождаются в тканях мозга еще в среднем возрасте, а потом, будто Энди Дюфрейн в тюремной камере, потихоньку прокладывают себе путь к свободе.
— Я думаю, зернышки в мозге образуются уже лет в 40– 50 — возможно, у меня в голове это происходит прямо сию минуту! — и копятся десятилетиями. Но это не отравляет мозг, и бета-амилоид в основном сосредоточен внутри бляшек. А потом что-то происходит, и еще лет пять-десять в мозге распространяются, так сказать, субзернышки. Потом образуются клубки, симптомы наконец проявляются, и мозг и гиппокамп начинают уменьшаться.
Хенрик явно не из тех, кто мыслит стандартно. Чтобы посмотреть, насколько надежны данные спинномозговой жидкости для диагностики повреждений головного мозга, он заручился помощью игроков Шведской хоккейной лиги. Хоккей — шведский национальный спорт, и в Лиге состоят 288 профессиональных спортсменов из 12 команд. Каждый из них прекрасно осведомлен о риске сотрясения мозга и черепно-мозговых травм.
— Для них это серьезный повод для беспокойства, поскольку хоккей — не тот вид спорта, где надо уложить противника в нокаут: нужно забивать голы, а во всех командах случались тяжелые травмы и сотрясения, что, помимо всего прочего, влияет на счет.
За сезон 2012–2013 года сотрясение мозга было у 35 игроков. Иногда хоккеисты даже теряли сознание. Хенрик Зеттерберг взял анализы крови у игроков двух команд перед началом сезона, а затем через определенные промежутки времени после травмы, и обнаружил, что тау-белок, главный ингредиент клубков, повышается в крови в течение часа после сотрясения. Изменение уровня тау-белка позволило Зеттербергу определять, сколько дней должно пройти, прежде чем игрок будет готов вернуться на поле: чем выше уровень тау-белка, тем дольше придется восстанавливаться.
Зависимость болезни Альцгеймера от спортивных травм еще предстоит установить, однако давно известно, что бокс и американский футбол приводят к другим нейродегенеративным заболеваниям — к болезни Паркинсона и к хронической травматической энцефалопатии (синдрому, при котором также наблюдается деменция) соответственно. При этих видах спорта часто можно получить удары по голове, от которых она резко поворачивается, а это разрывает и скручивает аксоны. Подобным же образом действует сильный ветер на подвесной мост. Это серьезная проблема, и сегодня Зеттерберг сотрудничает с английским регбийным клубом «Сарацины» — разрабатывает датчики ударов, позволяющие зарегистрировать подобные воздействия, после чего игрок получает тревожный сигнал, говорящий, что надо сделать перерыв. Находки Зеттерберга красноречиво свидетельствуют, что даже те из нас, кто не занимается спортом, должны всеми силами избегать ударов по голове. Их последствия сказываются гораздо дольше, чем мы думаем.
Я не ожидал, что болезнь так долго воздействует на организм исподволь, совершенно незаметно, что у нее есть загадочный инкубационный период, о котором ученые только начинают догадываться. Мои представления о болезни, лишившей дедушку закатных лет жизни, и так уже преобразились до неузнаваемости, а визит в лабораторию Зеттерберга изменил картину еще сильнее.
Проходя по коридору, мы миновали огромное живописное полотно. На нем в ярких сине-оранжевых тонах было изображено, как из мозга в пробирку течет жидкость. Когда мы очутились в лаборатории, мне стало понятно, что подхлестнуло воображение художника. В зале стоял гул механики и электроники, по стенам стояли непонятные устройства размером с торговые автоматы, а по огромной сети из про зрачных трубочек текли разноцветные потоки жидкостей.
— Вот тут у нас два робота. — Зеттерберг показал на две механические руки, которые впрыскивали жидкость в крошечные пластиковые лунки. Я помню, как во время исследований проделывал это вручную, — мягко говоря, утомительно. Рядом стояла лаборантка и надзирала над деятельностью роботов. Она сказала мне, что роботы обрабатывают 200 образцов спинномозговой жидкости в неделю, и в половине проба на болезнь Альцгеймера (то есть на будущую болезнь Альцгеймера) оказывается положительной. Так что пока делать анализы людям не имеет особого смысла. Пока нет ни лечения, ни доказанных контрмер, связанных с образом жизни, незачем говорить людям, что у них высока вероятность когда-нибудь потом заболеть этой страшной болезнью. Но Зеттерберг считает, что в будущем все изменится.
— Вот почему я всерьез убежден, что мы готовы к появлению методов лечения, — заметил он. — В будущем, когда у нас появится действенная терапия, люди за 40–50 захотят знать свой прогноз. Пойдут к врачу и скажут: «У моего папы была болезнь Альцгеймера, я не хочу закончить свои дни так же. Пожалуйста, скажите, есть ли у меня биомаркеры, и если анализ будет положительный, назначьте лечение». Честное слово, мне кажется, что это реалистичная картина будущего.
Затем Зеттерберг познакомил меня с Джамилей — юной лаборанткой, в обязанности которой входит упорядочивание данных, полученных роботами. Каждое утро она прочесывает сотни результатов анализов, полученных от анонимных больных со всего мира.
— Вот кто-то из Сиднея, — показывает она на монитор компьютера. — А вот из Праги, из Копенгагена, из Висконсина… Не нравится мне этот список. От него впору запаниковать.
Джамилю пугает не сама болезнь, а стремительно растущее число случаев. Она сказала, что анализ на биомаркеры для одного человека занимает семнадцать минут. Его проводят только при подозрении на болезнь Альцгеймера по одной простой причине — обследовать всех было бы неэтично (пока не найдено лечение), да и затруднительно. Я задумался, хотел бы я сам сделать этот анализ, ведь болезнь Альцгеймера была у меня в семье.
Мы с Зеттербергом оставили Джамилю наедине с ее скорбным списком и продолжили экскурсию. Хенрик показал мне, как роботы анализируют спинномозговую жидкость по фемтолитру (это одна квадриллионная часть литра, а квадриллион — это миллион миллиардов). Показал устройства размером с небольшой автомобиль, которые ищут биомаркеры, своего рода послание в бутылке, которое отправляет нам мозг. Хенрик говорил быстро, щедро пересыпая речь прелестными диковинными словечками вроде «секретомика» и «электрохемилюминесценция».
Я был просто поражен, что люди способны создавать подобные машины. Затейливые наслоения технических устройств и живой ткани были, в сущности, кибернетическими организмами с хрустальными шарами вместо сердца. Затем Зеттерберг показал мне главную часть лаборатории — отдел, где выявляют биомаркеры. Это была батарея из высоких черных ящиков, на которых перемигивались голубые и зеленые неоновые лампочки. Больше похоже на центр обработки данных в АНБ, чем на нейрофизиологическую лабораторию. Здесь машины Зеттерберга копали еще глубже — искали молекулярные маркеры, помимо бета-амилоида и тау-белка, не в спинномозговой жидкости, а в других средах. Зеттерберг объяснил, что для того, чтобы взять спинномозговую жидкость на анализ, нужна болезненная пункция, а хотелось бы, чтобы процедура была менее инвазивной. Самый очевидный вариант — кровь: ее легко взять на анализ, и можно будет следить за состоянием больных в течение нескольких лет. Зеттерберг уже показал, насколько это перспективно, в ходе исследования сотрясений мозга у хоккеистов. А теперь другие ученые распространяют эту идею на болезнь Альцгеймера.
В марте 2014 года группа ученых из Джорджтаунского университета в Вашингтоне под руководством невролога Ховарда Федероффа показала, что о том, суждено ли человеку заболеть болезнью Альцгеймера, говорит соотношение уровней десяти различных жиров в крови. Изменения наблюдались за три года до появления симптомов и тоже давали прогноз с точностью 90 процентов. В ноябре того же года Димитриос Капоянис, исследователь из Национальных институтов здоровья, заявил, что дефекты в белке инсулина крови под названием IRS-1 способны предсказывать болезнь Альцгеймера за десять лет до проявления симптомов.
Но есть здесь и подводные камни. Исследования проводились на небольших выборках, обычно в несколько сотен человек. Кроме того, выискивать биомаркеры, растворенные в четырех литрах крови, труднее, чем в 150 миллилитрах спинномозговой жидкости. К тому же чужеродные субстанции в крови быстро уничтожаются, и сигналы постоянно пропадают.
В конце 2013 года Скотт Тернер, другой невролог из Джорджтаунского университета, предположил еще более неожиданный подход. В докладе на научной конференции он объявил, что болезнь Альцгеймера, вероятно, можно обнаружить в глазах. Тернер изучал альцгеймеровских мышей и выяснил, что их сетчатка, светочувствительный слой нейронов в задней части глаза, чуть ли не на 49 процентов тоньше, чем у здоровых животных. Это поразительное открытие стало поводом для громких заголовков, которые стали бы еще громче, если бы результат повторился у людей. Как заметил тогда один наблюдатель: «Было бы прекрасно, если бы мы могли просто посмотреть человеку в глаза и увидеть, есть ли у него болезнь Альцгеймера, но, к несчастью, заметить болезнь гораздо сложнее».
Но все же начало положено — и необходимость в этом назрела уже давно. Ведь биомаркеры — это не только ранняя диагностика, они способны произвести переворот в разработке лекарств. Болезнь Альцгеймера развивается постепенно, поэтому лекарства от нее должны действовать медленно и на протяжении долгого времени, но тогда было бы трудно оценить их подлинную эффективность. А биомаркеры, отражающие мелкие биохимические изменения, показали бы, насколько действенно лекарство в процессе. Мы еще не знаем, к каким результатам приведут исследования биомаркеров, но после экскурсии по лаборатории Зеттерберга мне стало очевидно одно: сегодня это едва ли не самое интересное направление исследований болезни Альцгеймера.
Подробнее читайте:
Джебелли, Джозеф. В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера / Джозеф Джебелли, пер. с английского Анастасии Бродоцкой — Москва: Издательство АСТ, 2022. — 336 с.