Первым генномодифицированным детям на Земле скоро исполнится четыре года. Научное сообщество осудило их «создателя» Хэ Цзянькуя, китайские власти и вовсе отправили его в тюрьму (на свободу он вышел буквально несколько недель назад), но дискуссии о том, как далеко мы готовы зайти, вооружившись инструментами по редактированию генома, на этом, естественно, не закончились. В книге «Неестественный отбор: Генная инженерия и человек будущего» (издательство «Альпина Паблишер»), переведенной на русский язык Асей Лаврушей, научная журналистка Торилл Корнфельт рассказывает о развитии генетических технологий и новых этических дилеммах, с которыми нам только предстоит столкнуться. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом, посвященным использованию CRISPR для лечения генетических заболеваний.

Панацея

На вопрос журналиста New Scientist о том, какие болезни можно лечить с помощью CRISPR, исследователь Ирина Конбой отвечает: «Все».

Конбой изучает в Университете Калифорнии болезнь Паркинсона и мышечную дистрофию, но многие ее коллеги, работающие в других областях, могли бы отреагировать на вопрос с таким же энтузиазмом¹.

Если взять любое тяжелое заболевание, то возможности его лечения при помощи CRISPR или других генных технологий, скорее всего, уже ищутся где-то в мире каким-нибудь ученым. И речь не только о модификации наших собственных клеток, но и о генетическом изменении подопытных животных в соответствии с нуждами конкретного эксперимента, и о стремлении к более точному пониманию того, как на наш организм воздействуют бактерии и вирусы, и о разработке новых препаратов и методов диагностики. Целью может быть даже простое желание снизить себестоимость лекарств за счет использования генетически модифицированных бактерий. Кроме того, генные технологии широко используются для расширения наших представлений об устройстве человеческого тела и взаимовлиянии разных генов. Образно говоря, ученый стал художником, на палитре которого появилась совершенно новая краска, а потенциал медицинских исследований сейчас огромен².

«Потенциал» — именно это слово всегда должно стоять рядом со словом «мечта». Мечты нас увлекают и многое обещают, но ничего не гарантируют. Иными словами, наука пока не знает, где проходит граница, какая часть того, о чем сейчас мечтают ученые, окажется более сложной или даже невозможной, а какая, напротив, реализуется неожиданно легко.

Все помнят состояние новой влюбленности. Когда в животе порхают бабочки, а в воздухе витают мысли о том, что все будет прекрасно и сложится именно так, как вы хотите. Безупречная, всегда прибранная квартира, никаких ссор, романтические путешествия, в которых, преисполненные страсти, вы будете забывать об остальном мире. На начальной стадии потенциал для всего этого есть. Но в действительности все оказывается несколько иным. Даже самые замечательные отношения развиваются иначе, чем мечталось, и романов без размолвок не бывает. Отношение ученых к CRISPR пока тоже остается влюбленностью, розовые очки еще не сняты. Но сделать это придется.

Существует более 6000 заболеваний, вызванных повреждением одного гена, они могут возникать спонтанно или наследоваться ребенком от родителей. Например, кистозный фиброз, болезнь Гентингтона, гемофилия и другие³.

Один из самых вдохновляющих и вселяющих оптимизм случаев излечения с помощью CRISPR произошел в детском госпитале Мемфиса (США). Ученые рискнули взять стволовые клетки костного мозга у восьмерых детей с диагнозом SCID-X1 (Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит) — тяжелым генетическим заболеванием, которое часто называют синдромом «мальчика в пузыре». У такого ребенка серьезно повреждена иммунная система, и простая инфекция может вызвать осложнения, подчас несовместимые с жизнью. Во избежание заражения таких детей всегда изолировали, создавая им стерильную среду, а раньше даже располагали специальный медицинский «пузырь» вокруг их головы, чтобы они дышали только отфильтрованным воздухом.

Иногда ребенку помогала пересадка костного мозга от братьев, сестер или родителей, их здоровые стволовые клетки стимулировали иммунную систему ребенка, но этот метод давал положительный результат далеко не всем. Предпринимались неоднократные попытки разработать новые методы и лекарства против этой тяжелой болезни, но ни одна из них не была полностью успешной. Одному ребенку помочь удава лось, в то время как второй погибал от развившейся лейкемии.

Но на этот раз успех наконец пришел. Костный мозг восьмерых детей модифицировали с помощью комбинирования CRISPR и еще одной новаторской технологии, позволяющей убедиться, что генетические ножницы действительно сработали внутри клеток. Менее чем через год после терапии все восемь детей смогли отправиться из госпиталя домой, а иммунная система каждого, судя по всему, заработала как должно и без серьезных побочных эффектов.

«Теперь это обычные дети, они познают жизнь и могут ходить в детский сад», — рассказывает руководитель программы доктор Эвелина Мамкарц в интервью Nature⁴.

*

Однако есть два вопроса, которые необходимо решить прежде, чем CRISPR позволит нам лечить «все» болезни. Первый касается того, как проходит собственно модификация. Первый метод — когда клетки сначала забираются из организма, как в случаях с онкологическими пациентами или детьми с SCID-X1. Врачи могут убедиться, что модификация прошла успешно, и защитить от ее влияния другие клетки организма. Вместе с тем лабораторное культивирование модифицированных клеток в количестве, необходимом для достижения заметного эффекта после их возвращения в организм, требует длительного времени. Такая методика применима только к определенным болезням. Нельзя вынуть глаз, модифицировать его и вернуть назад.

Второй метод — модификация внутри организма. В этом случае нам нужно некое «транспортное средство», «служба доставки», которая «привезет» в организм CRISPR-систему.

Наиболее распространенная технология для этих целей — использовать в качестве «перевозчика» безвредный вирус. Именно такой метод вызвал гиперреакцию иммунной системы Джесси Гелсингера, но с тех пор ученые научились подбирать более безопасные варианты⁵. Задача метода — скорректировать нужное количество конкретных клеток внутри организма. Здесь все зависит от заболевания. Изменить небольшое число клеток определенного органа намного проще, чем, к примеру, модифицировать все клетки одной мышцы, а тем более всего организма.

В ноябре 2017 г. пациент больницы в Калифорнии впервые получил инъекцию, которая позволила провести генетическую модификацию непосредственно в его организме: в печени⁶. У больного был редкий диагноз: болезнь Хантера, вследствие которой печень не может перерабатывать некоторые ядовитые вещества и они накапливаются в организме, в конечном итоге вызывая смертельное отравление. Причина заболевания скрыта только в одном гене, и целью эксперимента стала замена варианта этого гена в клетках печени на новый и неповрежденный.

Кроме того, новый ген следовало вставить в таком участке генома, где ген почти гарантированно был бы принят и активирован, чтобы организм действительно извлек из него пользу. Для генетика тут всегда таится опасность: введение в организм нового гена или изменение существующего может оказаться безрезультатным, поскольку механизмом активации генов каждой клетки управляют другие участки генома. Ген как бы становится книгой, которая попадает в библиотеку, но которую никто никогда не открывает.

Одна инъекция модифицирует ограниченное число клеток. Но концентрация ядовитых веществ в организме невелика, и для их переработки вполне достаточно небольшой части клеток печени. Контрольное исследование, проведенное через год, показало, что печень начала перерабатывать опасные вещества и пациент в целом чувствует себя хорошо. По сведениям компании, которая изобрела данный метод, лечение нескольких других пациентов, принявших участие в тестировании, тоже дало хорошие результаты.

Еще одна компания недавно начала делать уколы CRISPR в глазное яблоко взрослым и детям с врожденными генетическими пороками зрения. Исследователи надеются вернуть человеку часть зрения, исправив с помощью генетических ножниц мутацию в необходимом числе клеток⁷.

Подобные заболевания лучше лечить в более зрелом возрасте или по крайней мере сразу после рождения. Но как поступать с болезнями, которые начинают влиять на развитие уже в материнской утробе? Возможно, когда-нибудь будет принято решение применять генные технологии и для плода, и для матери на протяжении беременности. В Британии сейчас действует пара научных программ по изучению возможности внутриутробной модификации ребенка в случае выявления у него генетических проблем. В такой ситуации меры должны приниматься на достаточно раннем сроке, чтобы предотвратить проблемы перинатального развития, но все же не настолько рано, чтобы модификация повлияла на будущие яйцеклетки и сперматозоиды ребенка — то есть изменения не должны передаться по наследству в отличие от того, что произошло в эксперименте Хэ Цзянькуя⁸.

Наиболее быстрый успех CRISPR-технологий ожидается в терапии тех уже известных генетических заболеваний, для лечения которых достаточно изменить или заменить единственный мутировавший ген. Но многие ученые изучают вопрос применения генетики и к более тяжелым болезням, зависящим от комбинации нескольких генов или внешних факторов.

Я родилась в середине 1980-х и не застала первоначальную панику вокруг СПИДа и ВИЧ, однако успела увидеть колоссальный эффект АРВ-терапии. СПИД вызывал в обществе такой сильный страх, что почти на всех уроках сексуального просвещения в моей школе говорилось только о его профилактике.

Теперь опасения поутихли, и стигматизация людей с ВИЧ, к счастью, частично прекратилась. Но по-прежнему ежегодно ВИЧ заражаются почти 2 млн человек, и более 35 млн живут с этими диагнозами⁹. Несмотря на то что АРВ-терапия приносит огромную пользу, это весьма дорогостоящее и сложное лечение как для индивида, так и для общества.

ВИЧ чрезвычайно коварен. Так же как и другие вирусы, он действует, заражая клетку. Клетка вынужденно производит новые вирусы, число зараженных клеток увеличивается. Но ВИЧ атакует не любые клетки, а только клетки иммунной системы, в результате чего собственная система защиты организма теряет способность обнаруживать вирус и избавляться от него, как это происходит, скажем, с вирусами простуды. Кроме того, в конце концов иммунная система вообще выходит из строя, и ВИЧ-инфицированные легко заболевают другими болезнями.

Множество исследовательских групп занято поисками путей применения генетики в целях полного искоренения ВИЧ, а не для того, чтобы добиться торможения развития заболевания (так действует АРВ-терапия). По некоторым сведениям, японским ученым уже удалось найти способ блокировать способность зараженных клеток производить новые вирусы. Больной может полностью выздороветь, после того как инфицированные клетки его организма умрут или заменятся другими. Это хорошо работает на человеческих клетках в лаборатории, но испытание на людях пока не проводилось. Другие исследователи изучают еще ряд вариантов, основанных на том же принципе, и быстро продвигаются вперед. Многое говорит в пользу того, что CRISPR или иная подобная технология скоро даст нам лекарство от СПИДа и ВИЧ¹⁰.

Изобретение лекарства от ВИЧ обнажит еще одну проблему новых технологий. Сегодня огромное число людей с ВИЧ не могут использовать АРВ-терапию, просто потому что у них нет денег или они живут в стране, где отсутствует государственная программа поддержки. Генетический лекарственный препарат окажется для многих пациентов, скорее всего, слишком дорогим, хотя в перспективе такое лечение должно быть существенно дешевле АРВ-терапии. Кто должен иметь доступ к новым технологиям, кто должен за них платить — и кто должен принимать решение о том, какую именно технологию следует развивать и какими болезнями ученые должны заниматься в первую очередь?

Подробнее читайте:
Корнфельт Т.. Неестественный отбор: Генная инженерия и человек будущего / Торилл Корнфельт ; Пер. со шведск. [Аси Лавруши] — М.: Альпина Паблишер, 2022. — 344 с.